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抗肿瘤新革命:NK细胞免疫疗法
2020-12-18

    对于肿瘤免疫疗法,继PD-1/PD-L1抗体、CAR-T技术为代表的免疫疗法取得颠覆成果后,基于NK细胞的新型免疫疗法纷至沓来。Genentech(基因泰克)曾豪赌51亿美元宣布和德国生物技术公司Affimed合作进军NK细胞免疫疗法。

NK细胞免疫机制

    与T细胞不同,NK细胞属于先天免疫系统,拥有一定的优势。

    第一,它是人体与生俱来的免疫系统,绝对是走在最前方的战士,几乎所有的肿瘤细胞都会优先受到NK细胞的攻击。第二,具有广谱的抗肿瘤作用,不需要肿瘤特异性识别或者扩增。启动时间最快,而T细胞则需要经过抗原提呈之后才能分清“敌我”。第三,情况反馈及时,一旦发现“敌情”,迅速“上报”并启动整个免疫系统的免疫防御和免疫杀伤功能。

    直观了解一下超高清显微镜下的NK细胞攻击并消灭癌细胞(如下图)


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攻击

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瓦解

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消灭

    因此它的抗癌能力可简单分为直接杀伤(通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞)和间接杀伤(通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色,激活T细胞等的杀伤作用)。



NK细胞的抗肿瘤作用



    NK细胞在对抗癌症的第一道防线中扮演关键角色。NK细胞有两方面抗癌作用,一是对肿瘤细胞的直接杀伤,通过释放后穿孔素和颗粒酶或通过死亡受体杀死肿瘤细胞;二是通过分泌细胞因子和趋化因子扮演免疫系统的调节细胞角色,激活T细胞等的杀伤作用。

    它们被命名为“自然杀手”细胞,因为与T细胞不同,它们直接检测并摧毁受感染和恶性细胞,而不必被激活或“训练”以对癌细胞作出反应。

    NK细胞一旦发现癌细胞,可以在5分钟内直接杀灭,1NK细胞可以杀死27个癌细胞。如果体内NK细胞数量足够,就可以随时杀灭癌细胞。

    尽管他们可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞,但NK细胞只是免疫系统的一小部分,仅占白细胞的10%。癌症患者自身的NK细胞数量减少,并且在移除时不能非常有效地发挥作用并作为细胞疗法的形式回输给患者。

    NK细胞作为机体固有免疫系统中重要的组成部分,在肿瘤免疫方面发挥重要作用。NK细胞表面活化受体和抑制受体的表达决定其抗肿瘤能力的强弱。然而,它在人体内存在的量很少,人类到了25岁以后,免疫力下降,NK细胞数量变得更少,肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变。因此,如何提高体内NK细胞的数量成为激活自己免疫战胜癌症的关键。



NK细胞抗肿瘤的主要策略


鉴于NK细胞自身的作用机制,在肿瘤免疫治疗中,主要通过以下策略来促使NK细胞发挥最大的作用:

1,针对肿瘤患者,首选异体NK细胞治疗,以提高肿瘤治疗的效果。而对于肿瘤临床治愈期的患者可以使用自体的NK细胞治疗。

2、适应症的选择上优先选择血液系统的肿瘤治疗,对于实体肿瘤患者着重做配合性治疗,重点不在于减瘤,而在于防止肿瘤的扩散。

3、结合免疫检查点抑制剂(PD-1或PDL-1)共同治疗肿瘤患者。免疫检查点抑制剂,可以解除NK细胞的抑制信号,提高NK细胞的活性。

4. 优化临床治疗方案,结合手术、放疗和化疗,在降低肿瘤负荷后,为NK细胞提供增殖空间,创造良好的微环境。研究表明放化疗可上调肿瘤细胞表面NK细胞活化受体配体的表达,提高肿瘤的敏感性,从而提高NK细胞治疗的缓解率。



    NK细胞由于发现较晚,体外培养扩增工艺复杂,因此其开发应用虽已取得显著进展,然而仍远落后于T细胞的研究。但其作为天然杀伤细胞,具有无需预先致敏、快速杀伤及非特异性广谱抗肿瘤等特点,在肿瘤免疫治疗领域具有独特的优势。随着细胞制备技术的突破、免疫检测点抑制剂等开发和应用,以NK为靶向的免疫治疗必将推动肿瘤免疫治疗走向另一个高峰。


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